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2 septembre 2003

Une neuropuce
bientôt produite en série

par Christophe Jacquemin

Neurone de limace de boue (Lymnaea stagnalis) posé sur la neuropuce mise au point par Infineon : 16384 capteurs au mm2 permettent d'enregistrer tout signal électrique émis par des neurones vivants.

Encourageons les industriels à assister plus souvent aux colloques scientifiques... Peut-être verrait-on ainsi des trésors comme celui-ci émerger plus souvent.

L'histoire est exemplaire. Il s'agit de celle d'un chercheur visionnaire qui, à partir de 1985, poursuit l'idée de réunir sur une même interface neurone vivant et puce au silicium(1). Coupler deux structures électriques si différentes pour étudier le comportement de la première grâce aux propriétés de la seconde... Peter Fromherz (puisque c'est de lui qu'il s'agit) sait ce qu'il veut. Malgré l'incrédulité de bon nombre de ses collègues, ce chercheur tout d'abord basé au département de physique de l'université d'Ulm - puis à partir de 1995 à l'Institut Max Planck près de Munich (département Membrane et neurophysique) - fera de ce projet sa recherche phare. Replaçons-nous 18 ans en arrière : tout cela était loin d'être simple... Comment connecter du vivant à de l'inerte... Et puis, quand bien même, comment faire communiquer électriquement les deux systèmes ? Quelle structure devra avoir la région de contact ? Sans compter la difficulté de la prise en compte des propriétés non linéaires de la jonction, dues aux conductivités non-ohmiques et ioniques...

Mais ce n'est pas le genre de difficultés qui arrêtent ce biochimiste : "à partir d'une idée, on ne sait jamais ce qui se démêlera vraiment et c'est cela qui est passionnant". Et puis, il est vrai que tant qu'une recherche n'est pas menée, on ne peut en connaître l'aboutissement.
Résultat : en 1991, couplant une puce à une cellule nerveuse, le savant montre qu'il est possible de récupérer le signal électrique émis par la cellule dans un transistor(2). En 1995, il réussi l'opération inverse : mesurer la réponse électrique d'un neurone à une sollicitation électrique émanant de la puce(3).
La consécration viendra en 2001 lorsqu'il franchit (avec son collègue Günther Zeck) l'étape décisive : la première communication dans les deux sens entre deux neurones de limace de boue (Lymnaea stagnalis) et un composant artificiel(4) [voir notre actualité du 28 août 2001]. Le tour de force est d'avoir obtenu un réseau hybride véritablement bouclé : un signal électrique partant de la puce a été transmis au premier neurone, qui l'a transmis au second neurone, ce dernier le renvoyant à la puce, qui a pu elle-même l'enregistrer.

Fort de son succès, le chercheur souhaite maintenant perfectionner le système afin d'étudier de façon précise les réseaux fonctionnels de neurones... A terme, il s'agit de mieux comprendre les fonctions biologiques respectives des neurones, du tissu nerveux et des réseaux neuronaux. Mais voilà, cela suppose des innovations au niveau même de la puce, afin notamment d'optimiser la précision de la capture des signaux. S'il est vrai que les chercheurs ont développé jusqu'à présent eux-mêmes leur système, ils arrivent ici aux limites de ce qu'ils savent et peuvent faire en microélectronique.
Qui d'autre qu'un industriel leader dans le domaine des semi-conducteurs peut relever le défi ? Encore faut-il trouver la perle rare qui accepte de prendre des risques. Dès l'année 2000, les contacts ont été pris avec Ulrich Schumacher président d'Infineon Technologies AG, société basée à Munich. Celui-ci est emballé par ce partenariat public/privé. L'équipe du Max Planck Institute dirigée par Peter Fromherz devient donc associée scientifique du projet.
Il s'agit ici de passer d'une puce avec une disposition linéaire de 128 senseurs-transistors (jouant le rôle de sondes)(5) à un dispositif beaucoup plus dense, afin de capter tous les signaux électriques des neurones, mêmes les plus faibles (allant de 100 µvolts à 5 millivolts). Un véritable défi technologique puisque, outre le nombre de sondes, il faut que la distance entre chacune d'elles soit inférieure au diamètre du neurone qui, en général, mesure de 10 à 50 millièmes de millimètres.

Qu'est-ce qui pousse un industriel à dépenser des millions d'euros pour étudier des cellules nerveuses de limaces de boue ? Ulrich Schumacher aime expliquer que l'industrie du semiconducteur vit des innovations et doit chercher des applications qui vont au-delà des ordinateurs, du téléphone portable et d'une électronique de divertissement. "La santé est l'un des nouveaux domaines de pointe. La puce que nous avons réussi à développer fait partie d'un projet global de biotechnologie chez Infineon", explique le dirigeant. A moyen terme, les neuropuces serviront au développement de médicaments et au diagnostic médical.
Si Ulrich Schumacher sait que le premier objectif des chercheurs est de parvenir à une analyse améliorée de processus fondamentaux, il pense aussi que le succès - en termes économiques - ne peut venir que d'une étroite relation entre recherche créative et méthodes industrielles. "La recherche assure la capacité d'innovation des branches industrielles. C'est la curiosité qui conduit aux innovations, pas les plans commerciaux stratégiques. Il faut laisser tout espace de liberté à la recherche, savoir penser à long terme, de façon multidimensionnelle, surtout en période de crise". Le dirigeant appelait d'ailleurs récemment dans un forum à un changement radical de vue en recherche industrielle, prônant aussi la construction de réseaux de recherche communs avec la recherche académique. Faut-il s'étonner dès lors de la place innovante qu'occupe Infineon au niveau international dans le royaume du semi-conducteur ?

Etudiant le problème soulevé par l'équipe de Peter Fromherz, les experts d'Infineon Technologies vont finalement présenter en février 2003(6), lors d'un colloque à San Fransisco, une puce à technologie CMOS (Complementary Metal Oxide Semiconductor) adaptée aux caractéristiques des neurones [voir notre actualité du 26 avril 2003].
Mesurant 5 x 6 mm, celle-ci possède 128 x128 senseurs par mm², soit au total quelque 16384 capteurs-transistors, chacun espacés de 8 millièmes de millimètre. Un exploit car ce nombre élevé de capteurs permet qu'au moins l'un d'eux soit toujours disponible pour tout signal électrique émis par le neurone vivant. Un circuit électronique sophistiqué placé sous chaque capteur permet d'amplifier les signaux électriques, extrêmement faibles, des neurones (5 millivolts au maximum). Une technologie jusqu'ici à peine concevable(7) où chaque capteur peut enregistrer 2000 valeurs par seconde. Celles-ci, transférées à un système informatique, peuvent être ensuite visualisées temporellement par imagerie couleur. Tous les événements de communication et de signalisation ayant eu lieu sur la neuropuce sont ainsi observés et analysés par les chercheurs

En pratique, les neurones individuels sont placés dans une solution nutritive au-dessus du réseau de senseurs. Dans ces conditions, et contrairement aux méthodes classiques utilisées en neurophysiologie, les neurones ne sont pas endommagés lors des mesures et restent en vie. Ils peuvent se développer en réseaux. Leur activité peut être observée de façon continue pendant plusieurs semaines, ce qui permet d'analyser leurs fonctions d'apprentissage, de traitement d'information et de mise en mémoire. De premières expériences ont montré que des coupes de cerveau ou de neurones vivants pouvaient être posées sans dommage sur la neuropuce. Avec un tel système, les chercheurs peuvent désormais voir comment des groupes associés de cellules nerveuses réagissent sur une période spécifique à une stimulation électrique ou à l'exposition à certaines substances.

Des applications potentielles en pharmacologie

Outre les disciplines en relation avec l'étude du cerveau, cette neuropuce ouvre des voies innovantes en pharmacologie. Elle pourra remplacer par exemple des tests in vivo avec des animaux. A terme, on pourrait par exemple analyser l'activité électrique d'un réseau de neurones de rat, puis comparer les changements éventuels observés lorsqu'il est baigné dans un fluide contenant un médicament. Ceci fournirait ainsi des indications précises sur les effets de la molécule testée. Les tests pourront d'ailleurs être effectués rapidement avec un très grand nombre de composants. En premier lieu, on pense tout naturellement à la production de médicaments adaptés à la maladie d'Alzheimer ou de Parkinson. On peut aussi évoquer le traitement des dépressions nerveuses.

Nous n'en sommes pas encore là. Pour l'instant la neuropuce n'a été expérimentée que sur des cellules de cerveau de limaces à l'Institut Max Planck. En tous cas, Infineon va maintenant produire plusieurs milliers d'exemplaires de sa neuropuce qui seront bientôt mis à la disposition des chercheurs et des scientifiques du monde entier.

Notes :
(1) Idée exposée lors de son exposé Brain on line ? The faisability of a Neuron-Silicon Jonction donné lors du 20ème séminaire d'hiver "Molecules, memory and information", tenu à Klosters (Suisse) du 13 au 25 janvier 1985.
(2) Voir notamment "A Neuron Silicon Jonction : A Retzius Cell of the Leech on an Insulated Gate Field Effect Transistor", P. Fromherz et al., Science n° 1952, pages 1290 à 1293, 1991.
(3) "Silicon-Neuron Junction: Capacitive Stimulation of an Individual Neuron on a Silicon Chip", P. Fromherz, A. Stett, Physical Revue Letter, n° 75, pages 1670à 1673, 1995.
(4) Interfacing von Nervenzellen und Halbleiterchips - Auf dem Weg zu Hirnchips und Neurocomputern ?, P. Fromherz, Physikalische Blätter 57 n°2, pages 43 à 48, 2001.
Voir aussi : "Interfacing a silicon chip to pairs of snail neurons connected by electrical synapses", P. Fromhertz et al., Biol. Cybern. n°84, pages 239 à 249, 2001.
Voir également : "Non invasive neuroelectronic interfacing with synaptically connected snail neurons immobilized on a semiconductor chip", Günther Zeck & Peter Fromherz, Proceedings of the National Academy of Science, Vol. 98, n°18 du 28 août 2001, pages 10457 à 10462.
(5) La disposition linéaire de 128 sondes a permis au mieux l'analyse de différentes cellules mais ne permet pas de déboucher sur une meilleure compréhension de la coopérations entre neurones.
(6) "A 128x128 Bio-sensor array for extracellular recording of neural activity", par P. Fromherz B. Eversmann, M. Jenkner, C. Paulus, F. Hofmann, R. Brederlow, B. Holzapfl, M. Brenner, M. Schreiter, R. Gabl, P.Plehnert, M. Steinhauser, G. Eckstein, D. Schmitt-Landsiedel, R. Thewes, article présenté à l'International Solid State Circuits Conference (ISSCC) le 11 septembre 2003 à San Fransisco, Abstract No. 12.6.
(7) Le rapport signal/bruit dans la puce est proche des limites physiques du système, explique Roland Thewes, ingénieur chez Infineon.

Pour en savoir plus
Laboratoire de Peter Fromherz (Max-Planck-Institute for Biochemistry - Département membrane et neurophysique : http://www.biochem.mpg.de/mnphys/
Communiqué de presse d'Infineon (11 février 2003) : http://www.infineon.com/news/press/302_042e.htm
Contact
fromherz@biochem.mpg.de